Diferentes pautas de anticoagulación en hemofiltración y hemodiafiltración continuas

 Pauta

Sustancia

Dosis

Control

Sin anticoagulación

 NaCl al 0,9%

100-150 mL/h

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Dextrano

RheomacrodexR

25 mL/h

ver el filtro

Citratos

Citrato trisódico 4%

100-180 mL/h

 Calcio

Calcio i.v. 4 mEq/h ver tras bolos de 100 mL de SF

Prostaglandinas

y deriv,

PGI2

4-8 ng× Kg-1× min-1

ver el filtro

 

Epoprostenol 5 ng× Kg-1× min-1
PE1 20 ng· Kg-1× min-1
Taprostene 25-35 ng× Kg-1× min-1

Inhibidor proteasas

Mesilato de Nafamostat

0,1 mg× Kg-1× h-1

TCA

HNF Heparina sódica bolo 2000 UI. 5-20 UI/Kg/h

300-400 U/h (en SF para 100-200 ml/h) UpToDate

APTT arteria 40-45' APTT vena    65'  Ajustes
Protamina HNF-Protamin 1 mg de protamina cada 100 UI de HNF APTT, Heparinemia
HBPM

Membranas con heparina

Enoxaparina

10-40 mg/6h

anti-Factor Xa

Dalteparina sódica 2500-5000 UI/12h anti-Factor Xa
Duraflo    

TCA: tiempo de coagulación activado; APTT: tiempo parcial de tromboplastina activado

Ajustes HNF:

Pautas posibles de anticoagulacion Las diferentes alternativas de anticoagulación han sido revisadas recientemente por Mehta (4,5) y quedan resumidas en la Tabla 1. Como la práctica más extendida es la utilización de heparinas nos extenderemos más en ellas.

III.A. Infusión de cristaloides  Volver

La infusión de suero salino (unos 2 litros) es un paso obligado en la preparación y purgado de cualquier filtro. Sin embargo se han descrito pautas que comprenden la exclusiva utilización de suero salino durante todo el proceso. El ritmo recomendado de infusión oscila entre 100 y 250 mL por hora, siempre pre-filtro (4).

La diálisis sin heparina puede ser adoptada cuando exista un trastorno severo de la coagulación como: plaquetopenia severa, fallo hepático, o coagulopatía. Establecer una barrera pude ser muy pretencioso, y es al final el juicio clínico el que nos llevará a tomar la decisión. Los criterios que pueden adaptarse para la no utilización de anticoagulación son: 1) Recuento de plaquetas menor de 50 a 70(109 por litro. 2) Tiempo parcial de tromboplastina activado mayor de 60 segundos o dos veces el valor control, 3) un INR de protrombina mayor de 2 -o utilización de dicumarínicos- y 4) la presencia de sangrados espontáneos o coagulopatía intravascular diseminada.

En nuestra experiencia hemos podido mantener sin heparina los circuitos durante períodos prolongados de tiempo en el contexto de trombocitopenias. Bellomo et al (6) no utilizaron heparina en pacientes de alto riesgo de sangrado con supervivencia de filtro superiores a las treinta horas. Y en una serie de 37 pacientes Martin et al (7) reportaron una duración media de los filtros de 22,1 horas, apenas diferente a la que encontraron con heparina a dosis baja -como la empleada por nosotros- o con heparina a altas dosis.

Smoyer et al (8) en una serie de 114 pacientes pediátricos y adultos jóvenes no utilizaron heparina en el 47% de los casos, utilizando para ello criterios similares a los arriba mencionados. Además, no encontraron una disminución significativa en la duración de los filtros con o sin heparina.

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III.B. Dextrano de bajo peso molecular Otras alternativas como la utilización de Dextranos de bajo peso molecular (RheomacrodexR) en infusión continua no han resultado ser eficaces en un estudio controlado aleatorizado, pero con sólo 11 pacientes tratados (9). El Dextrano de bajo peso molecular inhibe la agregación plaquetaria, la actividad de trombina, y la agregación de monómeros de fibrina.

 

III.C. Anticoagulación con citratos: Se ha propuesto la infusión de citrato trisódico al 4% a ritmo de 100 a 180 mL por hora. El citrato posee el riesgo de provocar hipocalcemia severa por lo que es obligada la monitorización de este catión divalente y su infusión por una vía central. Recomendándose la infusión de 40 mL/h de una solución que contenga 1 mEq de calcio por cada 10 mL (10, 11).  Nosotros tenemos amplia experiencia con citratos (ACD) en plasmaféresis, pero no los hemos aplicado en las TCRR. ). Se ha descrito la anticoagulación con citratos al 2,2% en un paciente con FRA e hipercalcemia tumoral con mieloma múltiple (12). Tambien se ha utilizado (13) un líquido de reposición prefiltro, es decir, predilución, con citrato trisódico a una concentración de 13,3 mMol/L (40 mEq/L), cloruro sódico 100 mMol/L, cloruro magnésico 0,75 mMol/L y dextrosa 0,2%. Precisando infundir por otra línea una solución con 20 gramos de gluconato cálcico por litro de glucosado al 5% para mantener una concentración de calcio iónico de entre 1 y 1,1 mMol/L, es decir, de 4 a 4,4 mg/dL.

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III.D. Prostaciclinas: Derivada del metabolismo del ácido araquidónico, la prostaciclina (PGI2), es sintetizada por las células endoteliales y posee un efecto anticoagulante. Asociada a heparina o en forma aislada y en dosis de 4 a 8 ng por Kg de peso por minuto, posee la ventaja de ahorrar heparina pero el inconveniente de producir hipotensión arterial. Sin embargo, se ha descrito una buena tolerancia (14) clínica, en parte por que se pierde con el ultrafiltrado y en parte porque posee una vida media corta. Nosotros hemos utilizado el epoprostenol (FlolanR) a dosis de 5 ng/kg por minuto con buenos resultados y buena tolerancia (datos sin publicar)Un derivado sintético análogo de la prostaciclina, el taprostene (con el 20 por ciento de la actividad inhibidora frente a la agregabilidad plaquetar que posee la PGI2) ha sido empleado a dosis de 25 a 35 ng/Kg/minuto. Cuando se utilizó de forma aislada tan sólo fue eficaz durante 2 horas precisando asociarse a heparina a dosis bajas (200 UI/h) para conseguir anticoagulación eficaz (15). Con el objeto de aminorar la tendencia a la trombocitopenia que aparece en el Fallo Multiorgánico y en el inicio de la hemofiltración Klotez et al (16) utilizaron, asociado a dosis muy bajas de heparina (350 UI/h), PGI2 a 20 µg/h. 

III.F. Mesilato de Nafamostat  A dosis de 0,1 mg por Kg y hora tiene la desventaja de disminuir la eficacia del filtro. Es uno de los inhibidores de proteasa con cierta actividad anticoagulante. Tiene una vida media de 5 a 8 minutos. Su mecanismo de acción es inhibiendo la trombina, los factores Xa y XIIa y la agregación plaquetar. su monitarización incluye el Tiempo de Coagulación Activado. Es considerado por algunos como anticoagulante de primera línea en los pacientes críticos (17). Sin embargo consideramos que la experiencia con este producto es muy reducida y desconocemos posibles inconvenientes.

III.G. Diálisis con heparina no fraccionada:. Las dosis más ampliamente utilizadas oscilan entre los 5 mg/h de forma fija o bien 10 Unidades Kg de peso (100 Unidades equivalen a 1 mg). Es decir un paciente de 70 Kg recibiría una dosis horaria de 7 mg. 

El control de laboratorio que requiere esta anticoagulación es la determinación del Tiempo Parcial de Tromboplastina activado (aPTT), que es el que evalúa de forma específica la vía intrínseca de la coagulación. El objetivo marcado por trabajos más recientes y por nosotros mismos es mantener un aPTT de entre 1,3 y 1,5 veces el control (8), Así Van de Wetering et al (18) recomiendan aPTT de entre 35 a 45 segundos; encontrando además que el riesgo de coagulación del filtro disminuye un 25% por cada 10 segundos que se incrementa el APTT. De esta forma se va titulando la dosis de heparina en función del resultado (duración de los filtros, volumen de ultrafiltrado y presencia de sangrados y su importancia). Esta determinación se puede realizar cada 6, 12 o 24 horas. Nuestra preferencia es realizar cada 12 horas el control de APTT en rama arterial (previo a la entrada de la heparina) y en rama venosa cada 12 horas. Buscamos APTT casi normales (inferiores a 40 segundos) en rama arterial (que se corresponde con el APTT sistémico) y valores próximos a 1,5 veces y siempre inferiores al doble del control en rama venosa (salida del filtro).

En una reciente y amplia serie sobre 408 pacientes la anticoagulación fundamental se basó en la administración de heparina sódica continua para conseguir APTT de entre uno y dos veces el valor control (19). Estos autores describen la utilización de prostaciclina en dosis de 5 ng/kg/min en el contexto de diátesis hemorrágica o asociada a heparina, en el supuesto de coagulaciones frecuentes.

Existen autores que ajustan la dosis de heparina no fraccionada en función del Tiempo de Coagulación activado, para mantenerlo por encima de 110 segundos (20).

III.H. Heparina-Protamina

Con el objetivo de neutralizar los efectos de la heparina que se infunde a la entrada del circuito se puede infundir a la salida del hemofiltro protamina en dosis de 1 mg por cada 100 unidades de heparina. No es una técnica muy extendida y se suele reservar para pacientes a riesgo de sangrar. Implica una monitorización más estrecha de controles de laboratorio. Por ejemplo en una serie de 114 tratamientos sobre 98 pacientes Smoyer et al. (8) utilizan una anticoagulación prefiltro en infusión continua (sin bolo de inicio) para conseguir unos APTT de entre 130 y 150 por ciento del valor control a nivel del filtro, sin intentos de anticoagulación sistémica, y que la protamina tan sólo la emplearon en unos pocos casos para revertir la anticoagulación. En el estudio de Bellomo et al (6) se describe la utilización de protamina para mantener APTT sistémicos inferiores a 40 segundos y en filtro superiores a 80 segundos.

III.I. Diálisis con heparina de bajo peso molecular:

Es una alternativa no generalizada que puede presentar ventajas (21). La contrapartida quedaría reflejada en un mayor coste económico. Cabe preguntarse ante todo ¿es mejor la heparina de bajo peso molecular que la no fraccionada?

Antes de entrar en materia sobre la preferencia de una u otra en la practica clínica merece la pena hacer algunas consideraciones genéricas sobre las diferencias existentes entre ambas desde el punto de vista de su mecanismo de acción y farmacocinética. Para ello utilizando un editorial de Schafer (22) extractamos las siguientes consideraciones:

La heparina actúa como anticoagulante al unirse a la antitrombina III plasmática. Esta interacción induce cambios conformacionales en la antitrombina III que mayormente aumenta su capacidad de activar las enzimas de la coagulación, incluyendo la trombina y el factor Xa. Los preparados de heparina estándar (no fraccionada) se componen de una mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos que van desde 3.000 a 30.000 daltons de peso molecular.

Los preparados de heparina de bajo peso molecular son fragmentos de heparina estándar, producidos comercialmente, mediante procesos enzimáticos o de despolimerización química, consiguiendo cadenas de entre 4.000 y 6.000 daltons. La actividad anticoagulante de ambas heparinas reside en una única secuencia de 5 sacáridos que se encuentra aleatoriamente distribuida a lo largo de la cadena de heparina y que se une con gran afinidad a la antitrombina III.

La principal diferencia entre la heparina estándar y la de peso molecular bajo radica en el efecto inhibitorio sobre el factor Xa y la trombina. Cualquier heparina, conteniendo la secuencia del pentasacárido, inhibe el factor Xa simplemente por unirse a la antitrombina III y de esta forma acelerando la interacción entre factor Xa y antitrombina III. Por contra, la inactivación de la trombina por la heparina requiere que ésta se una tanto a antitrombina III como a trombina, formándose un complejo ternario. Este complejo sólo se puede formar con un mínimo de unidades de 18 sacáridos de longitud que incluya además la secuencia de pentasacáridos. La mayoría de las moléculas de heparina estándar tienen al menos esa longitud, mientras que sólo un porcentaje pequeño de moléculas de heparina de bajo peso molecular son lo suficientemente largas como para unirse a la vez a la antitrombina III y a la trombina. Es decir, la heparina estándar posee una actividad inhibitoria equivalente ante el factor Xa y la trombina mientras que las preparaciones de heparina de bajo peso molecular preferentemente inactivan el factor Xa.

La heparina de peso molecular bajo ha sido considerada, desde el punto de vista teórico, superior a la estándar en varios aspectos. Primero, es más efectiva porque puede inactivar el factor Xa unido a las plaquetas y puede resistir la inhibición por el factor 4 plaquetar, el cuál se libera durante la coagulación. Segundo, puede causar menos complicaciones hemorrágicas, posiblemente por su menor efecto sobre la función plaquetar y la permeabilidad vascular. Tercero, su biodisponibilidad y farmacocinética son más favorables porque se une con menor facilidad al endotelio vascular, macrófagos y proteínas plasmáticas que la estándar. Su vida media es dos a cuatro veces mayor que la de la heparina estándar. Todo ello permite que sea administrada sólo una o dos veces al día, prácticamente sin monitorización de laboratorio. Si se realiza incluiría el control sobre el Factor Xa, ya que no altera sustancialmente el APTT. Algunos autores cuando emplean heparina de bajo peso molecular (3) ajustan las dosis para conseguir niveles de anti-Xa entre 0,1 y 0,5 UI/mL, o entre 0,25 y 0,5 UI/mL (21).

III.J. Membranas adheridas con moléculas anticoagulantes

El desarrollo de membranas a las que se unen determinadas moléculas como la heparina, parecen abrir nuevos campos en la prevención de la coagulación precoz y permitiendo ahorrar dosis de anticoagulación. El DuraflóR es un ejemplo de membrana de polisulfona con moléculas unidas de heparina.

Datos sobre nuestara experiencia con anticoagulación, dosis y duración de los filtros aparecen recientemente publicados en el libro de Net y Roglan (23). Por otra parte, . Nosotros hemos analizado un total de 710 hemofiltros aplicados en 107 pacientes (24). Nuestro objetivo era recambiar a las 48 horas los filtros o antes si se coagulaban. Los filtros resistieron ese período en un 26% de los casos y se coagularon antes en el 45%. En los capilares la duración promedio fue de 27,3 horas y en las placas de 30,5 horas. Si bien el APTT en el primer caso fue de 41 (± 14: DE) segundos y en las placas de 48 (±18) segundos.

Diferencias debidas a que utilizamos dosis diferentes (4,7±1,98 y 5,7±2,9 mg/h de heparina sódica, respectivamente). Esta experiencia se basa fundamentalmente en hemodiafiltración veno-venosa continua con máquina BSM 22 con detector de presión venosa de retorno (VPM).